شماره راهنما :
1635 دكتري
پديد آورنده :
نيك آئين، نيلوفر
عنوان :
تحليل انشعاب ديناميك‌هاي بين عاملي در مدلسازي سيستمهاي زيستي
محل تحصيل :
اصفهان : دانشگاه صنعتي اصفهان
صفحه شمار :
دوازده، 101ص. : مصور، جدول، نمودار
استاد راهنما :
جعفر قيصري
توصيفگر ها :
آناليز انشعاب در سيستم هاي چندعاملي , تمايز فنوتيپ در سلول ماكروفاژ , مدلسازي چندعاملي سيستم هاي زيستي
استاد داور :
مرضيه كمالي، فريد شيخ الاسلام
تاريخ ورود اطلاعات :
1399/07/28
دانشكده :
مهندسي برق و كامپيوتر
تاريخ ويرايش اطلاعات :
1399/07/29
چكيده فارسي :
چكيده در سيستمهاي زيستي هر سلول با ترشح مواد شيميايي با سلولهاي همسايه ارتباط برقرار ميكند و روي مقدار و نوع مواد ترشح شده توسط آنها تاثير ميگذارد و به اين ترتيب سرنوشت جمعيت را تحت تاثير قرار ميدهد از آنجاييكه سرنوشت جمعيت سلولي سرنوشت بافت را مشخص ميكند با شناخت مكانيزمهاي تغييردهنده پاسخ سلولي وكنترل نحوه انتشار اثر اين تغييرات در جمعيت سلولي ميتوان سرنوشت بافت را تعيين كرد اخيرا رويكرد فوق در كنترل رفتار نوع خاصي از سلولهاي ايمني تحت عنوان سلولهاي ماكروفاژ مورد توجه قرار گرفته است اين سلولها كه در ترميم و بازسازي بافت نقش اساسي ايفا ميكنند انواع مختلفي دارند و قادرند تحت اثر سيگنالهاي محيطي نوع و در پي آن نحوه عملكرد خود را تغيير دهند اين تغييرات در مواردي آنچنان بنيادين است كه ميتواند سرنوشت جمعيت آنها و در نهايت سرنوشت بافت را كامال عوض كند تا آنجاييكه بافت را نجات دهد و يا آن را نابود كند رويكرد درماني حال حاضر پيشنهاد ميكند كه اگر بتوان مكانيزمهاي تغيير نوع ماكروفاژها را شناخت ميتوان سرنوشت جمعيت آنها را به نحوي تنظيم كرد كه بافت پاسخ درماني دلخواه را به عوامل مهاجم بدهد از اين رو شناخت مكانيزمهاي كنترلكننده نوع سلولهاي ماكروفاژ بسيار اهميت دارد در اين رساله به منظور بررسي مكانيزم حاكم بر تغيير نوع ماكروفاژها ابتدا اطالعات مربوط به مسيرهاي مولكولي سلول ماكروفاژ از منابع جمعآوري شدهاست و ساختار اين مسيرها با حذف پروتئينهاي مياني سادهسازي شدهاست سپس با كمك اطالعات ساده شده مسيرهاي مولكولي حاكم بر سلول ماكروفاژ مدلي غيرخطي بر مبناي معادالت ديفرانسيل معمولي براي اين سلولها پيشنهاد شدهاست در نهايت با درنظر گرفتن گروهي از سيگنالهاي محيطي ورودي به سلول ماكروفاژ به عنوان پارامترهاي انشعاب آناليزهاي انشعاب تك پارامتري دو پارامتري و سه پارامتري روي مدل پيشنهادي انجام شدهاست نتايج آناليزهاي انشعاب نشاندهنده وجود انشعابهاي گره زيني در مسيرهاي مولكولي اين سلولهاست اين نوع انشعاب منجر به سوئيچ شدن سطح غلظت پايدار پروتئينهاي مياني مسيرهاي مولكولي تحت اثر غلظتهاي مختلف سيگنالهاي محيطي ورودي به سلول ميشود در اين رساله با بررسي تركيبهاي مختلف سطوح پايدار غلظت اين پروتئينهاي مياني پيشنهاد شدهاست كه هر تركيب متناظر با فنوتيپ خاصي از ماكروفاژ است و اين تركيبها با رخداد انشعاب ديناميكي به يكديگر تبديل ميشوند با جمعبندي نتايج حاصل از آناليزهاي انشعاب مدل پيشنهادي در مجموع نه فنوتيپ پايدار براي سلول ماكروفاژ شناسايي شد كه اين نتايج در تقابل با باور موجود مبتني بر طيفي بودن فنوتيپهاي ماكروفاژ است در اين رساله اين دو فرضيه پيشنهادي شامل مشخصه تعيين فنوتيپ سلولهاي ماكروفاژ و حالتهاي نهگانه فنوتيپ اين سلولها با استفاده از دادههاي تجربي قبلي اعتبارسنجي و تاييد شدهاند تاييد مشخصه پيشنهادي تعيين فنوتيپ ماكروفاژ با مقايسه فنوتيپهاي پيشبيني شده در تحريكات محيطي مشخص با فنوتيپهاي تجربي مشاهده شده در همان شرايط تحريك انجام گرفتهاست در گام بعد و به منظور بررسي نحوه اثرگذاري انشعابات ديناميكي درونسلولي ماكروفاژ بر الگوهاي جمعيتي آنها مساله انشعاب ديناميكي در سيستمهاي چندعاملي مطرح شدهاست از اين رو پس از مرور مفاهيم انشعاب در يك سيستم تكعاملي مساله انشعاب در يك سيستم چندعاملي تحليل شده است و نتايج اين تحليلها روي يك مدل چندعاملي پيشنهادي براي جمعيت ماكروفاژها اجرا شدهاست در مدل چندعاملي پيشنهادي هر سلول ماكروفاژ به عنوان يك عامل مدل شدهاست و عالوه بر آن مدلهايي مبتني بر معادالت ديفرانسيل براي توصيف پاسخ هر سلول ماكروفاژ به سيگنالهاي محيطي و مدلي مبتني بر معادالت ديفرانسيل جزئي براي توضيح نحوه انتشار سيگنالهاي پاسخ هر سلول ماكروفاژ در محيط بافت پيشنهاد شدهاند با ادغام مدلهاي فوق و استفاده از تحليلهاي انجام شده براي آناليز انشعاب سيستمهاي چندعاملي و همچنين با كمك مكانيزمهاي پيشنهادي تعيين فنوتيپ سلول ماكروفاژ مدل چندعاملي جمعيت ماكروفاژها ساخته شدهاست اعتبار اين مدل چندعاملي با كمك دادههاي تجربي قبلي تاييد شده است و مدل توانسته با موفقيت نتايج آزمايشهاي تجربي را مبني بر آشكار شدن الگوهاي مشخص تحت تحريكهاي خاص محيطي شبيهسازي كند اين مدل اعتبارسنجي شده ميتواند براي پيشبيني الگوهاي جمعيتي سلولهاي ماكروفاژ در پاسخ به شرايط محيطي متفاوت و درمانهاي دارويي كارآمد باشد واژههاي كليدي آناليز انشعاب در سيستمهاي چندعاملي تمايز فنوتيپ در سلول ماكروفاژ مدلسازي چندعاملي سيستمهاي زيستي
چكيده انگليسي :
Bifurcation analysis of inter agent dynamics in biological systems modeling Niloofar Nickaeen niloofar nickaeen@ec iut ac ir Date of submission July 29 2020 Department of Electrical and Computer Engineering Isfahan University of Technology Isfahan 84156 83111 Isfahan Iran Dr Jafar Ghaisari ghaisari@cc iut ac ir Dr Yousof Gheisari ygheisari@med mui ac ir Dr Behzad Nazari nazari@cc iut ac ir Department of Electrical and Computer Engineering Isfahan University of Technology 84156 83111 Isfahan Iran Department of Genetics and Molecular Biology Isfahan University of Medical Sciences Isfahan 81746 73461 Iran Regenerative Medicine Research Center Isfahan University ofMedical Sciences Isfahan 81746 73461 Iran AbstractCells in biological systems communicate with their neighboring environment through secretion ofchemicals Cells chemical responses affect population patterns in the tissue and therefore recognition of mechanisms governing cell response could result in novel therapeutic approacheswhich tend to control tissue fate Recently this approach has been widely noticed in controlling thebehavior of a specific cell type known as macrophage These cells are involved in tissueregeneration and repair and are able to polarize to various fates in response to environmentalsignals Each phenotype is characterized with specific behaviors sometimes far different than otherphenotypes Different characteristics of macrophage phenotypes results in different tissue fates andtherefore recognizing mechanisms behind macrophage polarization is pivotal in therapeuticapproaches involving macrophages In the present thesis a nonlinear mathematical model isproposed for macrophage cells to investigate mechanisms governing macrophage polarization Bifurcation analyses are then performed on the proposed model while assuming a group ofenvironmental cytokines as bifurcation parameters Bifurcation analyses revealed saddle nodebifurcations in the model resulting in switching behaviors for macrophage mediator proteins It isproposed that steady state combination of a specific set of mediator proteins define macrophagephenotype and dynamic bifurcation is responsible for phenotype change Furthermore two andthree parameter bifurcation analyses revealed 9 stable phenotypes for macrophage which is incontrast to the common belief assuming a spectrum for macrophage phenotypes These proposedassumptions are validated against experimental data In the next step to investigate effects of therecognized saddle node bifurcations on macrophage population patterns a multi agent model isproposed for macrophage population In the proposed model each macrophage cell is modeled asan agent Furthermore an ordinary differential equation model is proposed to describe macrophageresponse to environmental stimulations Moreover a partial differential equation model is alsoproposed to describe cytokine diffusion in the tissue The three aforementioned models are thencombined to form the proposed multi agent model which is validated against experimental data The validated multi agent model can be used to predict macrophage population patterns in responseto various environmental conditions or drugs Key Words Bifurcation analysis in multi agent systems Macrophage polarization Multi agentmodeling of biological systems
استاد راهنما :
جعفر قيصري
استاد داور :
مرضيه كمالي، فريد شيخ الاسلام
