شماره راهنما :
1866 دكتري
پديد آورنده :
جعفري نيولوئي، سحر
عنوان :
مدلسازي چندمقياسي رشد تومور و شيمي‌درماني آن
گرايش تحصيلي :
تبديل انرژي
محل تحصيل :
اصفهان : دانشگاه صنعتي اصفهان
صفحه شمار :
سيزده، 132ص، : مصور، جدول، نمودار
استاد راهنما :
ابراهيم شيراني، محمدرضا سليم پور
استاد مشاور :
مجيد سلطاني
توصيفگر ها :
زيست شناسي محاسباتي , رگزايي ناشي از تومور , انتقال سيگنال , شيمي‌درماني , درمان هدفمند , مدل سلولي پاتس
استاد داور :
محسن ثقفيان، احمدرضا پيشه‌ور، مهدي معرفت، فاطمه زارع ميرك آباد
تاريخ ورود اطلاعات :
1400/11/18
رشته تحصيلي :
مهندسي مكانيك
تاريخ ويرايش اطلاعات :
1400/11/20
چكيده فارسي :
مدلسازي رياضي و محاسباتي سيستم‌هاي بيولوژيكي يك ابزار قدرتمند براي روشن ساختن فرآيندهاي متنوع و متصل به هم در ايجاد سرطان است. در اين مطالعه، يك مدل مبتني بر سلول و چند مقياسي توسعه داده شده است، كه مقياس‌هاي چندگانه دخيل در رشد تومور را شامل مي‌شود، از جمله فرآيندهاي درون‌سلولي، سلولي و برون‌سلولي. اين مدل يك توصيف واقعي از فرايندهاي مرتبط با پياده‌سازي شبكه انتقال سيگنالي ايجاد مي‌كند، بطوريكه فنوتيپ سلول در پاسخ به سيگنال‌هاي مختلف دريافت شده از محيط برون سلولي تعيين مي‌شود. با در نظر گرفتن فرايند رشد تومور در شرايط خوش‌خيم، نتايج شبيه‌سازي با نتايج تجربي كه توصيف كننده سه مرحله مختلف در رشد تومور است، تطابق بسيار خوبي را نشان مي‌دهد. با اين حال، پيشرفت تومور بدخيم يك فرآيند بسيار پيچيده است كه همراه با شكل‌گيري مويرگ‌هاي جديد اطراف تومور مي‌باشد. شبيه‌سازي‌ها مورفولوژي تومور را در حالت شبكه عروقي متراكم، به شكل لوبوله و منطبق با واقعيت پديده پيش‌بيني مي‌كنند، كه نتيجه رفتار حركتي سلول‌ها است.
با مدلسازي بصورت دوبعدي، كار حاضر به دو مرحله متمايز در توسعه تومور - فاز بدون رگزايي و همراه با رگزايي- مي‌پردازد كه در هر مرحله دو حالت در نظر گرفته مي‌شود - با و بدون سلول هاي سالم بافت طبيعي-. با در نظر گرفتن بافت ميزبان در اطراف تومور، نتايج نشان مي‌دهد كه رقابت بين سلول‌هاي طبيعي و سلول‌هاي سرطاني منجر به تشكيل هسته تومور هايپوكسيك در مدت زمان نسبتاً كوتاهي مي‌شود. علاوه بر اين، يك شبكه عروقي درون تومور در كل ضايعه با ميانگين دانسيته 85%، به عنوان نشانه‌اي از درجه بدخيمي بالا ايجاد مي‌شود كه با داده‌‌هاي تجربي گزارش شده براي چندين نوع سرطان مطابقت دارد. شبيه‌سازي درمان هدفمند با مسدودسازي سيگنال‌هاي تنظيم‌كننده رشد و تكثير سلولي، با جلوگيري از ادامه رشد تومور و القا آپوپتوز تا 82% كاهش در اندازه تومور را گزارش مي‌دهد. يك مطالعه سيستماتيك جديد از شيمي‌درماني، همراه با درمان هدفمند، براي بررسي قابليت مدل در سه‌بعد براي ارزيابي پروتكل‌هاي باليني رايج ارائه شده است. اين مدل يك مطالعه مقايسه دوز را به منظور بهينه‌سازي اثر درماني انجام مي‌دهد و تأثير تاخير در شروع شيمي‌درماني را در ريشه‌كني سرطان را بررسي مي‌كند. نتايج حاكي از اين است كه گرچه آغاز درمان در مراحل اوليه رشد كاملا مطلوب بنظر مي‌رسد، اما در تومور كاملا تهاجمي با تراكم بالاي عروق دوران سكون بيماري به فاصله يك ماه افزايش مي‌يابد. با بررسي رژيم‌هاي مختلف شيمي‌درماني براي تعيين اثربخشي، نتايج نشان مي‌دهد كه برنامه MTD به دليل حذف سلول‌هاي تومور پس از سيكل هشتم درمان موثرتر است. در حاليكه كل دوز انتقال داده شده در سيكل دوازدهم برنامه 6 روزه مترونوميك معادل مجموع دوزهاي انتقالي در آخرين سيكل MTD مي‌باشد، اما نتوانسته است مانع از رشد تومور شود. همچنين مطالعه تحليلي براساس مدل‌هاي موجود در تومورهاي گليوما صورت گرفته است كه يافته هاي محاسباتي انجام شده را اعتبارسنجي مي‌كند. نتايج نه تنها ديد جامعي از فرايند پيشرفت تومور ارائه مي‌دهد، بلكه از روش‌هاي باليني به كار رفته در درمان سرطان نيز پشتيباني مي‌كند.
چكيده انگليسي :
Mathematical and computational modeling of biological systems is a powerful tool to clarify the diverse and connected processes contributing to the development of cancer. In this study, a multiscale cell-based model is developed, covering multiple time and spatial scales involved in tumor growth, including intracellular, cellular and extracellular processes. The model generates a realistic representation of the processes involved from an implementation of the signaling transduction network, which determines the cell phenotype in response to different signals received from the extracellular environment. Considering a benign tumor avascular development, the simulation results are in good agreement with the experimental ones, which identify three different phases in tumor growth. However, the progression of a malignant tumor is a complex process, driving the formation of new capillaries. The simulations predict a highly vascularized tumor morphology in a lobulated form, a consequence of cells’ motile behavior.
In this modeling which is done in 2D and 3D, our work also addresses two distinctive phases in tumor development -- the avascular and vascular phases -- and in each stage two cases are considered -- with and without normal healthy cells. When taking into account the host tissue around the tumor, the results show that competition between normal cells and cancer cells leads to the formation of a hypoxic tumor core within a relatively short period of time. Moreover, a dense intratumoral vascular network is formed throughout the entire lesion as a sign of a high malignancy grade, which is consistent with reported experimental data for several types of solid carcinomas. A novel systematic study of chemotherapy intervention, in combination with targeted therapy, is presented to address the capability of the model to evaluate typical clinical protocols. The model performs a dose-comparison study in order to optimize treatment efficacy, and surveys the effect of chemotherapy initiation delays in cancer eradication. Moreover, chemotherapy in different regimens is investigated to explore the treatment effectiveness. An analytical study is also performed to support our computational findings. Results not only provide detailed insights into tumor progression, but also support suggestions for clinical implementation.
استاد راهنما :
ابراهيم شيراني، محمدرضا سليم پور
استاد مشاور :
مجيد سلطاني
استاد داور :
محسن ثقفيان، احمدرضا پيشه‌ور، مهدي معرفت، فاطمه زارع ميرك آباد
