شماره راهنما :
1962 دكتري
پديد آورنده :
بامداد، فاطمه
عنوان :
محاسبه برهمكنش ليگاند - پروتئين و تجزيه آن به مولفه‌هاي الكترواستاتيك، تبادلي، پراكندگي و القايي با استفاده از روش SAPT (DFT) : برهمكنش تعدادي از عوامل ضدباكتريايي با اشريشياكلي و برهمكنش سووركسانت و مشتقات آن با اوركسين
گرايش تحصيلي :
شيمي فيزيك
محل تحصيل :
اصفهان : دانشگاه صنعتي اصفهان
صفحه شمار :
هشت، 132ص. : مصور، جدول، نمودار
استاد راهنما :
حسين فرخ‌پور، بيژن نجفي
استاد مشاور :
محمود اشرفي‌زاده
توصيفگر ها :
SAPT (DFT) , انرژي برهمكنش , مولفه انرژي برهمكنش , تجزيه مولفه انرژي , داكينگ مولكولي , برهمكنش ليگاند - پروتئين , فلاونوييد , سووركسانت , اوركسين , كوويد 19
استاد داور :
محمود تبريزچي، كيامرث اسكندري، رضا اميديان
تاريخ ورود اطلاعات :
1401/07/29
تاريخ ويرايش اطلاعات :
1401/08/03
چكيده فارسي :
بررسي برهمكنش ليگاند - پروتئين از مباحث بسيار با اهميت در زيست‌شناسي، داروسازي و طراحي دارو است. روش‌هاي مختلف محاسباتي و آزمايشگاهي براي بررسي اين دست از برهم‌كنش‌ها ارائه شده است. اگر چه اين روش‌ها اطلاعات ارزشمندي در مورد بر هم‌كنش ليگاند - پروتئين ارائه مي‌دهند اما اثرات الكتروني نظير قطبش‌پذيري و انتقال بار كه نقش مهمي را در برهمكنش سيستم‌هاي چندذره‌اي ايفا مي‌كنند، ناديده گرفته مي‌شود. يكي از روش‌هاي مهم براي بررسي اين نوع برهمكنش ، تجزيه و تحليل انرژي برهمكنش بر اساس مولفه‌هاي آن است. اما به علت بزرگ بودن سيستم‌هاي ليگاند - پروتئين بررسي و تفسير چنين برهم‌كنشي بر اساس مولفه‌هاي مختلف انرژي به ندرت انجام شده است. در اين رساله مولفه‌هاي مختلف (الكتروستاتيك (Eelec) ، تبادلي(Eexch)، القايي (Eind) و پراكندگي(Edis)) انرژي برهمكنش ليگاندهاي انتخابي با پروتئين‌هاي انتخابي با استفاده از نظريه اختلال تقارن سازگار شده بر پايه نظريه تابعي چگاليSAPT (DFT)، محاسبه شده است. در اين پژوهش تلاش گرديده تا تغييرات انرژي برهمكنش ليگاند - پروتئين و مولفه‌هاي آن با تغييرات pIC50 تجربي داروها مورد بررسي قرار گيرد و مولفه برهمكنش داراي بيشترين همبستگي با خصلت دارويي ليگاندها مشخص شود. در ضمن ارتباط بين تغيير در ساختار ليگاند با تغيير در مولفه‌هاي برهمكنش كه به عنوان يك راهنما در طراحي دارو بسيار موثر است، مطالعه مي‌شود. بدين منظور، محاسبات SAPT (DFT) به طور جداگانه براي سه دسته متفاوت ليگاند شامل تعدادي از تركيبات ضدباكتريايي، داروهاي موثر بر بي‌خوابي و داروي رمدسيوير كه به عنوان داروي موثر بر كوييد 19 شناخته مي‌شود، با گيرنده‌هاي پروتئيني متفاوت مورد بررسي قرار گرفته است. با استفاده از اين روش يك همبستگي خطي خوب بين انرژي‌هاي برهمكنش محاسبه شده با استفاده از روش SAPT (DFT) و مقادير pIC50 تجربي ليگاندهاي انتخابي مشاهده شده است، كه اين روند براي انرژي‌هاي اتصال آزاد (ΔGb) مربوط به ليگاندها به‌دست‌آمده از داكينگ مولكولي مشاهده نمي‌شود. تغييرات اجزاي انرژي برهمكنش ليگاندهاي انتخابي با تفاوت ساختاري آن‌ها براي يافتن رابطه بين ساختارهاي ليگاندها و فعاليت بيولوژيكي آن‌ها بر اساس اجزاي انرژي برهمكنش بررسي شده است. نتايج اين پژوهش بيانگر آن است كه روش محاسباتي ارائه شده قابليت تفكيك انرژي برهمكنش ليگاند - پروتئين به اجزاي آن را دارد و از دقت بسيار خوبي نيز برخوردار است.
چكيده انگليسي :
In this study, the SAPT (DFT) method is used to determine the components of the electronic interaction energies (electrostatic (Eele), exchange (Eex), induction (Eind), exchange-induction (Eex-ind), dispersion (Edisp), and exchange- dispersion (Eex-disp)) related to some of flavonoids with E.coli DNA GyrB and the interaction of suvorexant and some of its analogs with the human OX2 orexin receptor. The active site of the selected protein have been recognized via molecular docking. For flavonoids a significant linear correlation between the calculated SAPT (DFT) interaction energies of flavonoids and their experimental pIC50 values is found, which is not observed for the free binding energies (ΔGb) of flavonoids obtained from molecular docking. The variation of the interaction energy components of flavonoids with their structural differences is investigated to find the relation between the flavonoids structures and their biological activity based on the interaction energy components. For suvorexant and its analogs The change of interaction energy components with the replacement of the benzoxazole part of the suvorexant with the pyrimidine substitution containing different functional groups, thieno pyrimidine substitution, and furo pyrimidine substitution is also investigated, separately. It is found that the change in the Eint, due to these replacements, is controlled more by the variation of the electrostatic interaction energy component of the Eint than by the other interaction energy components. A linear correlation (R2=0.91) is found for the variation of the Eint versus the experimental ligand-binding affinities. Also, the existence of the linear correlation for the variation of the interaction energy components with the experimental ligand-binding affinities is investigated. The variation of the electrostatic component versus the experimental ligand-binding affinities shows a more linear correlation compared to the other interaction energy components.
استاد راهنما :
حسين فرخ‌پور، بيژن نجفي
استاد مشاور :
محمود اشرفي‌زاده
استاد داور :
محمود تبريزچي، كيامرث اسكندري، رضا اميديان
