توصيفگر ها :
چارچوب آلي كووالانسي برپايه پورفيرين , دارورساني هدفمند , شبيه سازي ديناميك مولكولي , ايرينوتكان , سرطان سينه , سرطان روده بزرگ
چكيده فارسي :
ايرينوتكان يك مشتق محلول در آب از كمپتوتسين است كه در درمان انواع سرطانها كاربرد دارد. با اين حال، سميت بالا و پايداري
ساختاري ضعيف اين دارو در شرايط فيزيولوژيكي، نياز به توسعه سيستمهاي نوين دارورساني را ايجاد كرده است. هدف اين پژوهش بررسي
امكان استفاده ازچارچوبهاي آلي كووالانسي به عنوان حامل براي دارورساني داروي ضدسرطان ايرينوتكان ميباشد. از COF-366 به عنوان مدل
براي بررسي اين امراستفاده شد. درابتدا مطالعات محاسباتي جامعي بر پايه روشهاي داكينگ مولكولي،شبيه سازي ديناميك مولكولي (MD) و
نظريه تابع چگالي (DFT) انجام شد. نتايج داكينگ مولكولي و ديناميك مولكولي نشان داد كه داروي ايرينوتكان داراي برهمكنش قوي با سطح
COF بوده و انرژي آزاد جذب آن برابر 23/89kcal/mol- محاسبه شد كه عمدتاً ناشي از برهمكنشهاي π−π بين دارو و سايتهاي
پورفيريني COF بود. شبيه سازي MD در محيط آبي پايداري كمپلكس IRI@COF را تأييد كرد. علاوه بر اين، براي بررس ي پايداري ساختاري
كمپلكسهاي COF@IRI و درك عميقتر نوع برهمكنشهاي بين آنها در سطح اتمي، از محاسبات DFT ، تحليل اوربيتال پيوند طبيعي ( NBO)
و نظريه كوانتومي اتمها در مولكول( QTAIM) استفاده شد. بر اساس نتايج حاصل از DFT مشخص گرديد كه علاوه بر برهمكنش π−π ،
برهمكنش بين گروه بيس -پي پيريدين و فنيلن نيز نقش مهمي در جذب داروي ايرينوتكان بر سطح COF ا يفا ميكند. علاوه بر اين، نفوذ مولكول
دارو درون حفره ده لايه COF شبيه سازي گرديد و براساس آن ضريب نفوذ دارو در حفره 97um2 بدست آمد. در ادامه، در بخش آزمايشگاهي ،
COF-366 به روش حلال گرمايي سنتز شد. نتايج آزمون BET نشان داد كه نانوذره حاصل داراي دوحفره ميكرو و مزو مي باشد. قابليت
به دام انداختن داروي اير ينوتكان در محيط آبي تحت شرايط مختلف بررسي شد و نسبت وزني برابر بين دارو و حامل به عنوان حالت بهينه شناسايي
گرديد. ظرفيت بارگذاري دارو با آناليزهاي UV–vis و TGA حدود %23 محاسبه شد. مطالعه آزادسازي دارو در شرايط اسيدي ( 4 / 5 = pH ) نشان داد
كه حدود 50٪ از دارو درطي 60 ساعت به صورت كنتر ل شده آزاد مي شود. مدل سينتيكي كورسمير پپاس و مكانيسم فيكين بهترين تطابق را با
داده هاي رهايش داشت . ارزيابي زيست سازگاري نانوذره COF بر روي سلولهاي طبيعي نشان داد كه اين حامل فاقد سميت سلولي است. در
مقابل، آزمون هاي سميت برروي رده هاي سلول سرطاني پستان (MDA-MB-231) و روده بزرگ (SW480) نشان داد كه COF@IRI در
غلظت 40 ميكرومولار عملكردي مشابه داروي آزاد داشته و توانست ميزان بقاي سلولي را به ترتيب تا 63٪ و 67٪ كاهش دهد . درنهايت، نتايج
محاسباتي و تجربي اين پژوهش نشان داد كه ميتوان از چارچوب هاي آلي كووالانسي به عنوان نانوحامل بالقوه براي دارورساني هدفمند داروي
ايرينوتكان استفاده كرد .
چكيده انگليسي :
Irinotecan is a water-soluble derivative of camptothecin widely used in the treatment of various cancers. However, its high toxicity and poor structural stability under physiological conditions necessitate the development of advanced drug delivery systems. This study aims to explore the potential of Covalent Organic Frameworks (COFs) as carriers for the targeted delivery of irinotecan. COF-366 was selected as a model structure for this purpose. Comprehensive computational studies were conducted using molecular docking, molecular dynamics (MD) simulations, and density functional theory (DFT). Docking and MD results revealed strong interactions between irinotecan and the COF surface, with a calculated binding free energy of –23.89 kcal/mol, primarily driven by π–π interactions between the drug and the porphyrin sites of the COF. MD simulations in aqueous media confirmed the structural stability of the IRI@COF complex. To gain deeper insight into the interaction mechanisms and structural stability at the atomic level, DFT calculations, NBO analysis, and QTAIM were performed. Results showed that, in addition to π–π interactions, interactions between the bis-piperidine and phenylene groups play a key role in drug adsorption. Drug diffusion within the COF pores was simulated, yielding a diffusion coefficient of 97 μm²/s. Experimentally, COF-366 was synthesized via a solvothermal method. BET analysis confirmed the presence of both micro- and mesopores. The drug loading capacity was optimized under various aqueous conditions, with a 1:1 weight ratio of drug to carrier identified as optimal. UV–vis and TGA analyses revealed a loading efficiency of 23%. Controlled release studies at an acidic pH (5.4) showed that approximately 50% of the drug was released over 60 hours, which best fit the Korsmeyer–Peppas and Fickian diffusion kinetic models. Biocompatibility assessments indicated that COF-366 exhibited no cytotoxicity toward normal cells. In contrast, cytotoxicity tests against breast (MDA-MB-231) and colon (SW480) cancer cell lines showed that COF@IRI reduced cell viability by 63% and 67%, respectively, at a concentration of 40 μM, comparable to free irinotecan. Overall, both computational and experimental findings suggest that COFs hold significant promise as nanocarriers for the targeted delivery of irinotecan in cancer therapy.
