پديد آورنده :
ابراهيمي، مليحه
عنوان :
بررسي تجربي و تئوري بر همكنش [ Fe(mel)2Cl(EtOH)]-و نانو Fe(mel)2cl(EtOH)]-BSA ] و مدل سازي مولكولي اثر مهاركنندگي بر برين ها با DNA چهارگانه: شبيه سازي ديناميك مولكولي EGFR-Matuzumab براي طراحي پپتيدهاي تقليدي
گرايش تحصيلي :
شيمي تجزيه
محل تحصيل :
اصفهان: دانشگاه صنعتي اصفهان، دانشكده شيمي
صفحه شمار :
شانزده،160ص.: مصور،جدول،نمودار﴿رنگي﴾
يادداشت :
ص.ع.به فارسي و انگليسي
استاد راهنما :
تقي خياميان
استاد مشاور :
حسن حدادزاده
توصيفگر ها :
داكينگ مولكولي , روابط كمي- ساختار فعاليت بر پايه پروتئين و DNA , كشت سلولي
تاريخ نمايه سازي :
9/6/93
استاد داور :
علي اصغر انصافي، بهزاد رضايي، بهرام همتي ن‍ژاد
كد ايرانداك :
ID648 دكتري
چكيده فارسي :
چكيده هدف از انجام اين رساله مطالعه برهمكنش داروهاي پيشنهادي با ماكرومولكولها و طراحي پپتيدهايي بر اساس سطح تماس آنتـيژن آنتـيبـادي اپيتوپ پاراتوپ ميباشد در بخش اول رساله فعاليت مهاركنندگي تركيباتي با ساختار پايه پيرازول وتيازول براي گيرنده اكتيوين شبهكينازي 5 ALK مـورد بررسـي قـرار گرفت ابتدا با استفاده از شبيهسازي ديناميك مولكولي ساختار سه بعدي گيرنده 5 ALK در محيط آب پيشبيني شد و نتـايج داكينـگ مولكـولي نشـان دادندكه پيوند هيدروژني و برهمكنشهاي هيدروفوبيك فاكتورهاي كليدي در بـرهمكنش مهاركننـدههـا بـه 5 ALK مـيباشـند يكصدوبيسـتوچهـار توصيفكننده مولكولي حاصل از برهمكنش مهاركنندهها با 5 ALK محاسبه گرديدندكه از بين آنها هشـت توصـيفكننـده بـراي سـاختن مـدل حـداقل مربعات رگرسيون بردار پشتيبان LS SVR انتخاب شدند در نهايت سه تركيب جديد با ساختار پايه پيرازول براي سنتز معرفي گرديد در قسمت دوم رساله برهمكنش بربرينها با DNA چهارگانه G quadruplex مورد بررسي قرار گرفت از بين يكصـدوچهار توصـيف كننـده محاسبه شده بين بربرينها با DNA چهارگانه پنج توصيفكنندهي موثر انرژي الكترواستاتيك انرژي هيدراتاسيون LogP مساحت سـطح و مجمـوع انرژي الكترواستاتيك C H انتخاب شدند و مدل LS SVR بااسـتفاده از ايـن توصـيفكننـدههـا سـاخته شـد مطالعـات داكينـگ نشـان مـيدهنـد كـه برهمكنشهاي هيدروفوبيك و پيوندهاي هيدروژني در پايدار نمودن ساختار DNA چهارگانه و در نتيجه مهار فعاليت آنزيم تلومراز در تكثير بيش از اندازه سلولهاي سرطاني نقش موثري دارند در بخش سوم رساله مكانيسم اتصال داروي هارمالول با آلبومين سرم انساني مورد بررسي قرار گرفت مطالعات داكينگ نشان ميدهنـدكـه پيونـد هيدروژني هارمـالول بـا اسـيدآمينههـاي 752 His242 Phe223 Trp214 Arg و 192 Ala نقـش مهمـي در اتصـال ايـن دارو بـه HSA دارد و پيونـد هيدروژني با 412 Trp خاموشسازي فلوئورسانس را كه از نتايج كار تجربي همتينژاد و همكاران حاصل شده بـود را نيـز تاييـد مـيكنـد ثابـت اتصـال حاصل از داكينگ و مطالعات تجربي به ترتيب برابر با 1 8 08 104 M و 1 7 59 104 M بهدست آمد در قسمت چهارم رساله برهمكنش و مكانيسم اتصال دو كمپلكس 2 2 Ni tppz و 2 2 Fe tppz با DNA و BSA بررسي گرديد مطالعـات داكينگ مولكولي نشان ميدهند كه برهمكنشهاي هيدروفوبيك بين كمپلكس نيكل و آهن با DNA و همچنين برهمكنشهاي هيـدروفوبيك و پيونـد هيدروژني كمپلكس نيكل با اسيدآمينههاي آلبومين سرم گاوي BSA نقش مهمي در اتصال آنها به BSA دارند در بخش پنجم رساله طراحي پپتيدهاي تقليدي از آنتيبادي Matuzumab انجام شد اين پپتيدها داراي مزايايي ازجملـه سـنتز راحـتتـر انـدازه كوچكتر هزينه پايينتر و عدم پاسخ ايمني شديد ميباشند شبيهسازي ديناميك مولكولي برروي كمپلكس EGFR Matuzumab انجام شد با اسـتفاده از تجزيه اجزاي اصلي PCA از بين 00001 كنفورمر حاصل از خط سير تعادلي شبيهسـازي ديناميـك مولكـولي ده كنفـورمر بـه عنـوان نماينـدهاي از كنفورمرها انتخاب شدند سپس با استفاده از روبش آلانين پاراتوپ و اپيتوپ در سطح تماس آنتيبادي آنتيژن مشـخص شـدند و از اسـيدآمينههـاي پاراتوپ براي طراحي پپتيدهاي جديد استفاده شد در نهايت بـا اسـتفاده از مطالعـات داكينـگ و محاسـبه خـواص فيزيكوشـيميايي چهـار پپتيـد جديـد YYYWHNEWS YYYWHNEWN EWRSYYYWH و HNHSRNYGS به عنوان پپتيدهاي موثر بر سيگنالدهي EGFR معرفي شدند در قسمت پاياني رساله بررسي برهمكنش كمپلكس فلزي Fe mel 2Cl EtOH با DNA چهارگانه بهوسيله مطالعات اسپكتروسكوپي و مدل سازي مولكولي انجام شد در مطالعات توقف PCR ملاحظه شد كه در غلظت 65 8 M از كمپلكس Fe III تكثير DNA به طور كامل متوقـف مـي شود نتايج آزمايش تقويت تكثير تلومر Telomerase repeat amplification برروي سلولهاي سرطاني خط سـلولي Hela نشـان داد كـه 05 IC در حدود 30 M است سپس مطالعه برهمكنش نانو BSA با DNA چهارگانـه انجـام شـد مطالعـات اسپكتروسـكوپي UV Vis يـك جابجـايي آبـي در برهمكنش كمپلكس بارگذاري شده برروي نانو BSA با DNA چهارگانه را نشان داد در حاليكه چنين جابجايي براي كمپلكس فلزي آزاد مشاهده نشد همچنين نتايج حاصل از داكينگ نشان داد كه تعداد برهمكنشها بين كمپلكس نانو BSA با DNA چهارگانه بيشتر از تعداد برهمكنشها بين كمپلكس آزاد با DNA چهارگانه است بنابراين نتايج حاصل از اين تحقيق نشانگر بـرهمكنش مـوثرتر كمـپلكس بارگـذاري شـده بـرروي نـانو BSA نسـبت بـه كمپلكس آزاد با DNA چهارگانه است نتايج حاصل از مطالعات تجربي و داكينگ مولكولي نشان داد كه بـرهمكنشهـاي و هيـدروفوبيك نقـش مهمي در اتصال كمپلكس فلزي به DNA چهارگانه ايفا ميكنند به علاوه رهايش كمپلكس در مطالعه آزمايشگاهي in vitro پروفايل رهايش آرام و
چكيده انگليسي :
141 48 Hermans J Berendsen H J C Van Gunsteren W F Postma J P M A consistent empirical potential for water protein interactions Biopolymers Vol 23 pp 1513 1518 1984 49 Van Gunsteren W F Daura X Mark A E Encyclopedia of Computational Chemistry John Wiley Sons Inc San Diego 1998 50 Jorgenson W L Tirado Rives J The OPLS optimized potentials for liquid simulations potential functions for proteins energy minimizations for crystals of cyclic peptides and crambin Journal of the American Chemical Society Vol 110 pp 1657 1666 1988 51 Jorgensen W L Maxwell D S Tirado Rives J Development and testing of the OPLS all atom force field on conformational energetics and properties of organic liquids Journal of the American Chemical Society Vol 118 pp 11225 11236 1996 52 http www compsoc man ac uk lucky Democritus Theory pbc mi html June 2014 53 Berendsen H J C Postma J P M van Gunsteren W F DiNola A Haak J R Molecular dynamics with coupling to an external bath The Journal of Chemical Physics Vol 81 pp 3684 3690 1984 54 Lee H Larson R G Effects of PEGylation on the size and internal structure of dendrimers Self penetration of long PEG chains into the dendrimer core Macromolecules Vol 44 pp 2291 2298 2011 55 Tanis I Tragoudaras D Karatasos K Anastasiadis S H Molecular Dynamics Simulations of a Hyperbranched Poly ester amide Statics Dynamics and Hydrogen Bonding The Journal of Physical Chemistry B Vol 113 pp 5356 5368 2009 56 Kitchen D B Decornez H Furr J R Bajorath J Docking and scoring in virtual screening for drug discovery methods and applications Nature reviews Drug discovery Vol 3 pp 935 949 2004 57 Daultrey S Principal components analysis Geo Abstracts Limited Norwich Norwich 1976 58 Otto M Chemometrics John Wiley Sons San Diego 2007 59 Vickery H B The origin of the word protein The Yale journal of BioLogy and Medicine Vol 22 pp 387 393 1950
استاد راهنما :
تقي خياميان
استاد مشاور :
حسن حدادزاده
استاد داور :
علي اصغر انصافي، بهزاد رضايي، بهرام همتي ن‍ژاد
