13093

1111 دكتري

دكتري

شيمي تجزيه

اصفهان: دانشگاه صنعتي اصفهان، دانشكده شيمي

۱۳۹۶

هفده، [۱۲۳]ص.: مصور، جدول، نمودار

محمد سراجي، تقي خياميان

محمدتقي جعفري، جهان بخش قاسمي

غلامحسن عظيمي، بهزاد رضايي، كيومرث زرگوش

1396/10/17

كتابنامه

شيمي

شيمي

ID1111 دكتري

چكيده در اين رساله مطالعه تجربي و تئوري برهمكنش داروها و تركيبات جديد سنتز شده با ماكرومولكولها انجام شد همچنين به منظور افزايش گزينشپذيري اسپكترومتر تحرك يوني با منبع يونيزاسيون الكترواسپري ESI IMS در اندازهگيري تركيبات دارويي در نمونه هاي بيولوژيكي روش ريزاستخراج فاز مايع با فيبر توخالي HF LPME بهكار گرفته شد در بخش نخست بررسي برهمكنش داروي لموستين با DNA بدست آمده از اسپرم ماهي بهوسيله مطالعات اسپكتروسكوپي و مدلسازي مولكولي انجام شد ثابت اتصال لموستين و DNA با استفاده از مطالعات اسپكتروسكوپي UV Vis NMR بدست آمد طيف سنجي NMR با گراديان ميدان پالس براي محاسبه ضريب نفوذ بهكار برده شد و با استفاده از ضرايب نفوذ ثابت اتصال بدست آمد نتايج حاصل از UV Vis و تيتراسيون فلورسانس رقابتي با اتيديوم برميد برهمكنش لموستين و DNA را به صورت شياري پيشبيني نمود در قسمت بعدي با استفاده از مطالعات تجربي و تئوري برهمكنش تركيبات جديد بنزوفوران با پروتئين آلبومين سرم گاوي BSA مورد بررسي قرار گرفت فاصله بين تركيبات بنزوفوران با تريپتوفان با استفاده از انتقال انرژي رزونانسي فلوئورسانس 22 3 92 3 و 20 3 نانومتر بدست آمد مقدار ثابت اتصال براي تركيبات بنزوفوران 401 40 0 08 1 401 60 0 88 1 و 1 2 02 0 07 104 L mol محاسبه شدند داكينگ مولكولي و شبيهسازي ديناميك مولكولي بر روي كمپلكسهاي BSA بنزوفوران انجام شد تجزيه اجزاي اصلي بر روي دادههاي حاصل از شبيهسازي در محدوده پايدار آخر انجام گرفت با توجه به نواحي مختلف در فضاي PC كنفورماسيون كمپلكسهاي BSA بنزوفوران در هر ناحيه انتخاب شدند ميانگين كنفورماسيونها براي تعيين برهمكنشها بين تركيبات بنزوفوران و BSA استفاده شد در بخش بعدي مكانيسم اتصال مشتقات سنتز شده بنزوفوران با DNA بررسي گرديد با استفاده از روش تيتراسيون طيف سنجي جذب ثابت اتصال مشتقات بنزوفوران با DNA برابر301 81 0 78 2 301 51 0 49 1 و1 1 86 0 12 103 M محاسبه شدند آزمايش فلورسانس رقابتي برهمكنش اينتركليشن را براي مشتقات بنزوفوران با DNA نشان داد فعاليت ضد سرطاني تركيبات روي سلولهاي سرطان هال مورد بررسي قرار گرفت و نتايج نشان دهنده اثر اين تركيبات بر روي نابود شدن اين سلولهاي سرطاني است نتايج حاصل از مدلسازي مولكولي ايجاد پيوند هيدروژني بين مشتقات بنزوفوران و بازهاي 7 DG و 91 DG از DNA را نشان داد در قسمت چهارم برهمكنش و مكانيسم اتصال كمپلكسهاي فلزي 2 Ru Piroxicam 2 CH3CN 2 Co Meloxicam 2 EtOH 2 Zn Meloxicam 2 EtOH 2 Zn Piroxicam 2 DMSO و 2 Cu Piroxicam 2 THF با DNA و BSA مورد بررسي قرار گرفت مطالعات داكينگ مولكولي نشان ميدهند كه برهمكنش هاي هيدروفوبيك و پيوند هيدروژني بين كمپلكسهاي روتنيوم روي مس و كبالت با DNA و BSA نقش مهمي در اتصال آنها دارند در تحقيق پنجم از روش HF LPME به صورت سهفازي با دو حالل آلي غير قابل امتزاج براي استخراج ديكلوفناك از نمونههاي پالسما و ادرار استفاده شد در ريزاستخراج سهفازي با دو حالل غير قابل امتزاج از حالل متانول به عنوان فاز پذيرنده استفاده شد كه مستقيما قابل تزريق به دستگاه ESI IMS در مد منفي ميباشد تحت شرايط بهينه ناحيه خطي روش در محدوده 0002 06 و 0002 001 ميكروگرم بر ليتر به ترتيب در ادرار و پالسما بهدست آمد درصد بازيابي نسبي براي نمونههاي ادرار برابر با 48 و 18 با انحراف استاندارد نسبي 7 و 6 به ترتيب براي دو سطح غلظتي پائين و باال بهدست آمد به طور كلي نتايج بدست آمده در روش تجزيهاي ارائه شده قابليت آناليز اين دارو را در نمونههاي پالسما و ادرار انساني فراهم ميآورد در بخش پاياني رساله به منظور استخراج ايميپرامين در نمونه پالسما و ادرار از روش پيش تغليظ ريز استخراج فاز مايع با فيبر توخالي با سيستم سهفازي و فاز پذيرنده آبي اسيدي و آشكارسازي دستگاه IMS با منبع يونيزاسيون الكترواسپري با مد مثبت استفاده شد پارامترهاي مؤثر بر استخراج مانند نوع حالل آلي پر كننده حفرههاي فيبر pH فاز دهنده pH فاز پذيرنده سرعت همزدن قدرت يوني محلول نمونه دما و زمان استخراج مورد بررسي قرار گرفتند تحت شرايط بهينه ناحيه خطي روش در محدوده 001 2 و 002 5 ميكروگرم بر ليتر در ادرار و پالسما به ترتيب به دست آمد درصد بازيابي نسبي براي نمونههاي ادرار برابر با 08 و 18 با انحراف استاندارد 6 4 و 3 7 درصد براي دو سطح غلظتي بهدست آمد كلمات كليدي شبببيهسببازي ديناميك مولكولي داكينگ مولكولي لموسببتين بنزوفوران سببميت سببلولي ريزاسببتخراج فاز مايع با فيبر توخالي اسپكترومتر تحرك يوني با منبع يونيزاسيون الكترواسپري ديكلوفناك ايميپرامين هفده

1 Experimental and theoretical studies of the interactions between lomustine and benzofurans with DNA and BSA Development of hollow fiber based liquid phase microextraction for the determination of pharmaceutical compounds followed by ion mobility spectrometry Batool Maleki Email b maleki@ch iut ac ir September 2017 Department of Chemistry Isfahan University of Technology Isfahan 84156 83111 IranDegree PhD Language FarsiSuperviser Prof M Saraji Prof T Khayamian Advisor Dr M T jafari Prof J B Ghasemi Department of chemistry Isfahan University of Technology Isfahan Iran Email saraji@cc iut ac ir Department of chemistry Isfahan University of Technology Isfahan Iran Email Taghi@cc iut ac ir Department of chemistry Isfahan University of Technology Isfahan Iran Email Jafari@cc iut ac ir Faculty of Chemistry University of Tehran Tehran Iran Email jahan ghasemi@ut ac irAbstractIn the first part of thesis the interaction of lomustine with DNA was investigated using spectroscopicand molecular modeling studies The binding constant of lomustine and DNA by different methodswas determined to be in the 103 range The results of the studies have indicated that the lomustinecan interact with DNA through the groove mode In the second study experimental and theoreticalstudies were used for investigation of the interactions of a series of new benzofuran derivatives withbovine serum albumin BSA According to the uorescence resonance energy transfer the averagebinding distances between the benzofuran derivatives and BSA were calculated to be 3 22 3 29 and3 02 nm The binding of the benzofuran derivatives and BSA were modeled by molecular dockingand molecular dynamic MD simulation methods Principal component analysis was performed on2001 snapshots of the MD trajectories at the equilibrium state Based on the different regions in thePC space about 15 conformations were selected and the average of these was used to determine theinteractions between the benzofuran derivatives and BSA In another study the binding interactionsbetween three new benzofuran derivatives with DNA were studied UV Vis titration studies yieldedbinding constants of 2 87 0 18 103 1 94 0 15 103 and 1 86 0 12 103 M 1 for threebenzofuran derivatives bound to DNA Cellular toxicity assays revealed that the benzofuranderivatives had an inhibitory effect on the Hela cell lines In next study Interaction and bindingmechanism of Ru Zn Cu and Co complexes based on oxicam ligands with DNA and BSA wereinvestigated Docking studies showed that hydrophobic interactions and hydrogen bonding are keyfactors in interactions of these complexes with DNA and BSA In another study the combination ofhollow fiber liquid liquid liquid microextraction HF LLLME and electrospray ionization ionmobility spectrometry ESI IMS was used for the analysis of diclofenac in biological samples Under the optimized conditions the linear dynamic ranges for diclofenac were calculated to be100 2000 and 60 2000 g L 1 for plasma and urine samples respectively In the last study HF LLLME combined with ESI IMS was developed for analysis of imipramine in human urine andplasma samples All parameters affecting the extraction of analyte was optimized The lineardynamic ranges for plasma and urine were found in the ranges of 5 200 and 2 100 g L 1 respectively Keywords Molecular dynamic simulation Molecular docking Cellular toxicity Benzofuran Hollow fiber liquid liquid liquid microextraction Ion mobility spectrometry

محمد سراجي، تقي خياميان

محمدتقي جعفري، جهان بخش قاسمي

غلامحسن عظيمي، بهزاد رضايي، كيومرث زرگوش