توصيفگر ها :
سلول هاي گليوما , مسيرسيگنالينگ EGFR , سيكل سلولي , سلول هاي مهاجر , سلول هاي تكثيرشونده
چكيده فارسي :
سرطان به‌‌عنوان يكي از كشنده‌‌ترين بيماري‌‌ها در جهان به شمار مي‌‌رود بطوريكه با دو خصوصيت رشد خارج از كنترل و بافت تهاجمي شناخته‌‌مي‌‌شود. بيشتر خصوصيات تومور از جمله اين دو خصوصيت مهم، فرآيندهاي پيچيده‌‌اي مي‌‌باشند كه شامل رويدادهاي مختلف بيوفيزيكي و بيوشيميايي در مقياس‌‌هاي مكاني و زماني مختلف است. به‌‌عنوان مثال، فنوتايپ سلول‌‌هاي تكثيرشونده و مهاجر به‌‌ترتيب نقش كنترل رشد و تهاجم بافت تومور را در مقياس سلولي دارند.
فرضيه‌‌ي رفتار دوگانه‌‌ي بين فنوتايپ تكثيرشونده و مهاجر در سلول‌‌هاي توموري بدخيم مغزي، مانند گليوما، تطابق‌‌خوبي دارد. نشان داده‌‌شده وجود يكي از اين دو فنوتايپ سلول‌‌هاي تومور، ديگري را حذف مي‌‌كند. به اين معنا كه سلول‌‌هايي كه تكثير مي‌‌يابند مهاجرت نمي‌‌كنند و بالعكس. بدين ترتيب درك بيشتر رفتار دوگانه‌‌ي سلول‌‌هاي گليوما مي‌‌تواند راه جديدي را براي درمان تومورهاي بدخيم ايجاد كند.
به اين ترتيب، در اين پژوهش سعي شده‌‌است به توسعه‌‌ي يك مدل‌‌چندمقياسي براي پيش‌‌بيني رشد خارج از كنترل و بافت تهاجمي تومور پرداخته‌‌شود. در مقياس بافتي از يك مدل ميدان فاز براي رشد تومور استفاده شده‌‌است تا عوامل بيوفيزيكي از جمله نيروهاي موثر بر رشد تومور را درنظر گيرد. در مقياس زيرسلولي از مسيرسيگنالينگ EGFR و سيكل‌‌سلولي به ترتيب به منظور تعيين سلول‌‌هاي تكثيرشونده از مهاجر و نرخ رشد تومور استفاده‌‌شده‌‌است.
سلول‌‌هاي تكثيرشونده از مهاجر توسط يك مقدار آستانه از مسيرسيگنالينگ EGFRبدست مي‌‌آيند. نتايج نشان داد مقدارآستانه پارامتر‌‌تصميم‌‌گيري فنوتايپ سلول‌‌هاي تكثيرشونده از مهاجر تاثير بسزايي بر روي مورفولوژي تومور دارد. به طوريكه هر چه مقدار اين آستانه افزايش پيدا كند، احتمال اينكه سلول‌‌ها وارد فاز مهاجرت شوند، كمتر مي‌‌شود. به اين ترتيب، از يك طرف به دليل بيشتر‌‌بودن تعداد سلول‌‌هاي تكثيرشونده تومور رشد بيشتري پيدا مي‌‌كند اين درحالي است كه به دليل كم‌‌بودن تعداد سلول‌‌هاي مهاجر تومور حالت كروي پيدا مي‌‌كند. با كاهش مقدار اين آستانه اگرچه تعداد سلول‌‌ها تكثيرشونده و در نتيجه سرعت رشد تومور كاهش پيدا مي‌‌كند، اما با بيشتر‌‌شدن تعداد سلول‌‌هاي مهاجر تومور از همان زمان‌‌هاي اوليه شروع به ايجاد دندانه مي‌‌كند و وارد بافت سالم مي‌‌شود و خارج‌‌شدن از شكل كروي تومور و آميخته‌‌شدن بافت سالم و سرطاني مي‌‌تواند عمل‌‌جراحي را براي پزشكان دچار مشكل كند.
در اينجا چون رگ به‌‌عنوان منبع اصلي ترشح ليگاند TGFα، ليگاند فعال‌‌كننده‌‌ي مسيرسيگنالينگEGFR ، درنظر گرفته‌‌شده‌‌است، مكان قرارگيري تومور نسبت به رگ و همچنين نرخ ازبين‌‌رفتن ليگاند TGFα تاثير بسزايي بر روي مورفولوژي تومور خواهد داشت. بطوريكه كاهش مقدار نرخ ازبين‌‌رفتن ليگاند TGFα منجر به افزايش مقدارش در داخل تومور مي‌‌شود و سلول‌‌هاي بيشتري را وارد فاز مهاجرت مي‌‌كند و در نتيجه تومور سريع‌‌تر شروع به ايجاد دندانه و واردشدن به بافت سالم مي‌‌كند. بطوركلي نحوه‌‌ي رشد تومور را اينگونه مي‌‌توان توجيه كرد كه ابتدا تومور بصورت كروي رشد مي‌‌كند تا به اندازه‌‌ي كافي به رگ نزديك شود. بعد از به اندازه كافي نزديك‌‌شدن به رگ، يعني محلي كه مقدار ليگاند TGFα به اندازه‌‌ي كافي وجود دارد، سلول‌‌هاي تومور از حالت تكثيرشونده تغيير فنوتايپ به مهاجر داده و با ايجاد دندانه شروع به افزايش محيط خود مي‌‌كند. به اين ترتيب، با تغيير موقعيت رگ نسبت به تومور محل مناسب تغيير فنوتايپ سلول‌‌هاي تكثيرشونده به مهاجر و در نتيجه نحوه‌‌ي رشد تومور نيز تغيير مي‌‌كند.
چكيده انگليسي :
Cancer is one of the most fatal diseases worldwide and is characterized by uncontrolled growth and tissue invasion. These two characteristics are complex process because it involves various biophysical- and biochemical-induced events at different spatial and temporal scales. For example, migrating and proliferating cells controls the growth and invasion of tumor respectively on a cellular scale.
Experimental evidence indicates highly malignant brain tumors, i.e., gliomas, cancer cells proliferate or migrate, yet do not display both phenotypes at the same time. This means that these two fates appear to exclude each other. Such cells that proliferate do not migrate and vice-a-verse. In this way, a better understanding of the "dichotomy" behavior of glioma cells can assist developing effective treatment strategies.
In this research, we develop a multiscale model to predict the uncontrolled growth and invasive tumor tissue by considering important factors. At the tissue scale, a phase field model is used for tumor growth to consider biophysical factors. In the subcellular scale, EGFR signaling pathway and cell cycle are used to determine the proliferating/migrating cells and the tumor growth rate, respectively.
The model’s regulatory network consists of the epidermal growth factor receptor (EGFR), its ligand transforming growth factor-a (TGFα), and the downstream enzyme phospholipase C-γ (PLCγ). The Results demonstrate that when the PLCγ-dependent cell decision threshold PLCγ increases, the probability of a cell attaining the migratory phenotype decreases. In this way, due to the higher number of proliferating cells, the tumor grows more, meanwhile due to the lower number of migrating cells, the tumor becomes spherical. By reducing the value of this threshold, the number of proliferating cells decrease which consequently cause the rate of growth decreases. Another consequence is the increase in the number of migrating cells which gives tumor the chance to form fingers from the very beginning and enters the healthy tissue, leaving the spherical shape of the tumor blending with the healthy tissue in which case surgeons face more difficulties
Here, because the vessel is considered the main source of TGFα ligand secretion, which activates the EGFR signaling pathway, the location of the tumor relative to the vessel as well as the degradation rate of the TGFα ligand will have a significant impact on the tumor morphology. Thus, decreasing the degradation rate of the TGFα ligand leads to an increase in the amount of this ligand inside the tumor and brings more cells into the migration phase. As a result, the tumor starts to enter the healthy tissue faster. In general, the growth of the tumor can be explained by the fact that the tumor first grows spherical to get close enough to the vessel. After getting close enough to the vessel, i.e. the place where there is a sufficient amount of TGFα ligand, the tumor cells change their phenotype from proliferative to migratory and begin to increase their perimeter by creating fingers. In this way, by changing the position of the vessel to the tumor, the appropriate place that the phenotype of the proliferating cells change to the migratory ones alters. As a result, the way the tumor growth also changes.
