توصيفگر ها :
فوتوديناميك تراپي , پريلن بيس ايميد دوپامين , هيدروژل تزريقي , فيلم ضدباكتريال , كيتوسان , كمپلكس PBI-DOPA/FeIII
چكيده فارسي :
پريلن عليرغم مزاياي فوق العاده آن به‌عنوان يك حساسگر نوري در فوتوداميك تراپي، از محدوديت هاي شديد حلاليت و انتخاب پذيري پايين تومور رنج مي برد. در اين رساله به منظور غلبه بر اين محدوديت ها، حساسگر نوري جديد پريلن بيس ايميد دوپامين (PBI-DOPA) از طريق اتصال با دوپامين تهيه گرديد. درپژوهش اول هيدروژل هاي جديد حساس به نور كه با CS/PBI-DOPA معرفي مي شود با استفاده از مشتق پريلن بيس ايميد دوپامين به عنوان اتصال دهنده عرضي كووالانسي بر پايه ي كيتوسان (CS) از طريق يك روش اتصال متقابل اكسايشي تهيه و ارائه گرديد. هيدروژل هاي CS/PBI-DOPA ساختار ميكرومتخلخل زيست سازگاري را ارائه كردندكه داراي قابليت تزريق پذيري و بازده كوانتومي اكسيژن يكتايي برجسته 51/0 و 98/0 مي باشد. در يك مطالعه مقايسه اي در شرايط برون تني (In vitro) اثرات سميت نوري و ضدسرطاني هيدروژل هاي CS/PBI-DOPA به عنوان سيستم جديد حساس به نور، با مشتق پريلن تترا كربوكسيليك دي انيدريد (PTCDA) وPBI-DOPA آزاد بر روي سلول هاي سرطان پوست(A375) ، سلول هاي سرطان سينه (MDA-MB-231) و سلول هاي نرمال فيبروبلاست طي فرايند فوتوديناميك تراپي مورد بررسي و مقايسه قرار گرفت. نتايج حاصل از آزمون، برتري فرمول هيدروژل را در القا مرگ سلول هاي سرطاني A375 و MDA-MB-231 به ترتيب 57 و 63% و در عين حال به حداقل رساندن سميت بر روي سلول هاي نرمال، در مقايسه با هر دو تركيب پريلن آزاد نشان داد. بنابراين، هيدروژلCS/PBI-DOPA مي تواند به عنوان يك سيستم حامل زيست سازگار اميدواركننده با كارايي قابل توجه براي تحويل پريلن معرفي شود.
در پژوهش دوم، ساخت هيدروژل هاي جديدآنتي اكسيداني حساس به نور بر پايه ي كيتوسان كه به صورت CS-Cy/PBI-DOPA معرفي مي شود، با اتصالات عرضي از مشتق پريلن بيس ايميد دو پامين و سيانوريك كلرايد گزارش مي شود. هيدروژل طراحي شده خصوصيات مطلوبي مانند ساختار شبكه اي متخلخل با خاصيت ارتجاعي و حفراتي در حد سايز ميكرو، توانايي تورم و تزريق پذيري، زيست تخريب پذيري و زيست سازگاري، توانايي هاي عالي توليد اكسيژن يكتايي، و خواص آنتي اكسيداني نيز ارائه كرد. آزمايش‌هاي فوتوديناميك تراپي هيدروژل‌ها در شرايط برون تني بر روي دو رده سلولي متفاوت سرطان سينه انسان MDA-MB-231 و MCF-7 انجام شد. اين هيدروژل ها در شرايط تاريكي زنده ماني سلول را بيش از 90 % حفظ مي كند و در مقابل با عملكرد سميت نوري عالي موجب 53 و 43 % مرگ سلولي براي سلول هاي MCF-7 و MDA-MB-231 ارائه كردند كه پتانسيل اميدبخش آن ها را براي كاربردهاي درماني سرطان تأييد كرد.
در پژوهش سوم، با طراحي و محصور كردن كمپلكس PBI-DOPA/FeIII در ماتريس فيلم هيدروژل زيست سازگار مبتني بر كربوكسي متيل سلولز به يك پلتفرم آنتي اكسيداني، ضد ميكروبي و ضد سرطاني چند عملكردي دست يافته شد. سيستم حساس به نور CMC-CA/PBI-DOPA/Fe (III) از طريق يك فرآيند درجا تهيه شد، كه در آن كمپلكس PBI-DOPA/FeIII را مي توان در طول فرآيند اتصال عرضي شدن CMC توسط اسيد سيتريك به دام انداخت. حضور يون هاي فلزي با تسهيل ISC (تقاطع بين سيستمي) تأثير مفيدي بر توليد اكسيژن و سميت نوري سيستم حساس به نور دارد. پتانسيل PDT فيلم CMC-CA/PBI-DOPA/Fe (III) و PBI-DOPA آزاد بر روي رده‌هاي سلولي سرطاني MCF-7 و غير سرطاني MCF10A در شرايط برون تني ارزيابي شد. همانطور كه انتظار داشتيم، كارايي فوتوديناميك تراپي PBI-DOPA محصور شده به طور چشمگيري در مقايسه با فرم آزاد افزايش يافته است و مي تواند تا 53 و65 % آپوپتوز سلول سرطاني را القا كند. علاوه بر اين، سيستم حساس به نور فعاليت ضد ميكروبي موثري را در برابر باكتري مقاوم به دارو S.arouse با القاي 99/99% مرگ و مهار رشد ميكروب‌ها به اثبات رساند. بنابراين، فيلم هيدروژل چند منظوره CMC-CA/PBI-DOPA/Fe (III) با خواص آنتي اكسيداني، ضد ميكروبي و ضد سرطاني برتر، كه سميت سلولي را از طريق كمپلكس‌هاي PBI-DOPA/FeIII به دست آورد، مي‌تواند به عنوان يك سلاح كارآمد اميدواركننده در PDT با به حداقل رساندن عوارض جانبي در برابر سرطان سينه و عفونت هاي باكتريايي عمل كند.
چكيده انگليسي :
This research focused on improving the photodynamic properties of perylene as a photosensitizer with severe solubility limitations and low tumor selectivity. Perylene bisimide dopamine (PBI-DOPA) as new photosensitizer was prepared through conjugation with dopamine to overcome these limitations. In the first study, photosensitive CS/PBI-DOPA hydrogel was synthesized through an oxidative cross-linking method using PBI-DOPA as a covalent cross-linker based on chitosan. The CS/PBI-DOPA hydrogel presented a biocompatible microporous structure capable of shear thinning behavior and outstanding singlet oxygen quantum efficiency of 0.51 and 0.98. An in vitro comparative study on the phototoxic and anticancer effects of perylene tetracarboxylic dihydride (PTCDA), free PBI-DOPA and its CS/PBI-DOPA hydrogel formulation on skin cancer (A375), breast cancer (MDA- MB-231) and normal fibroblast cells were performed. The hydrogel formulation showed superiority in inducing the death of A375 and MDA-MB-231 cancer cells by 57 and 63%, respectively, while minimizing toxicity in normal cells compared to both free perylene formulations. Therefore, CS/PBI-DOPA hydrogel could be introduced as a promising biocompatible carrier system with significant efficiency for perylene delivery. In the second study, the fabrication of an antioxidant photosensitizing hydrogel system based on chitosan (CS-Cy/PBI-DOPA) covalently cross-linked with perylene bisimide dopamine (PBI-DOPA) as a photosensitizer and cyanuric chloride are reported. The designed hydrogel presented desirable properties such as interconnected microporous morphologies with high elasticity, swelling ability, suitable shear-thinning behavior, biodegradability and biocompatibility, excellent singlet oxygen production abilities, and antioxidant properties. In vitro, PDT tests of hydrogels were conducted on two human breast cancer cell lines, MDA-MB-231 and MCF-7. These hydrogels offered more than 90% cell viability in the dark and good photocytotoxicity performance with 53 and 43% cell death for MCF-7 and MDA-MB-231 cells, which confirmed their promising potential for cancer therapeutic applications. In the third study, a multi-functional antioxidant, antimicrobial, and anticancer platform was achieved by designing and encapsulating the PBI-DOPA/FeIII complex into the CMC-based biocompatible hydrogel film matrix. The photosensitive system CMC-CA/PBI-DOPA/Fe) III( was synthesized via one-pot process, in which the PBI-DOPA/FeIII complex can be trapped during the CMC cross-linking process by citric acid. The presence of metal ions exerts an advantageous effect on oxygen production and phototoxicity of the photosensitive system by facilitating ISC (intersystem crossing). The PDT potential of CMC-CA/PBI-DOPA/Fe (III) film and free PBI-DOPA assessed on cancerous MCF-7 and non-cancerous MCF10A cell lines in vitro. As expected, the PDT efficiency of encapsulated PBI-DOPA was dramatically enhanced compared to the free form and could induce up to 53% and 65% cancer cell apoptosis. Moreover, the photosensitive system proved effective antimicrobial activity against the drug-resistant bacterium S.arouse by inducing 99.99% death and inhibiting the growth of microbes. Therefore, the innovative multifunctional CMC-CA/PBI-DOPA/Fe (III) hydrogel film with superior antioxidant, antimicrobial, and anticancer properties, which achieved enhanced cytotoxicity through PBI-DOPA/FeIII complexes, could serve as a promising efficient weapon in PDT against breast cancer and bacterial infections by minimizing side effects.
